發(fā)布日期：2018-11-08

　　復旦大學生命科學學院余巍研究員與上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院崔龍教授課題組合作，發(fā)現(xiàn)長壽基因SIRT3調控一碳單位代謝酶參與結直腸癌發(fā)生的新分子機制，為開發(fā)治療結直腸癌的靶向藥物提供了堅實的理論基礎。日前，相關研究成果在線發(fā)表于《自然·通訊》（Nature Communications）。

　　結直腸癌是全世界最常見的一種消化道惡性腫瘤。隨著國民生活水平的提高和生活方式的轉變，結直腸癌的發(fā)病率和死亡率正呈現(xiàn)出逐年上升的態(tài)勢，中國成為全球結直腸癌每年新發(fā)病例最多的國家。目前，治療結直腸癌主要依靠手術切除腫瘤結合放、化療輔助等手段。從結直腸癌的致病機制以及影響疾病進程的遺傳、表觀遺傳、代謝等因素出發(fā)，尋求新的診斷方法、藥物靶點和預后干預手段十分必要。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，線粒體主要去乙酰化酶SIRT3在葡萄糖饑餓的情況下，能直接結合一碳單位代謝通路中一個關鍵代謝酶-絲氨酸羥甲基轉移酶2（SHMT2），并能去除SHMT2 K95的乙?；揎?，穩(wěn)定SHMT2的細胞內表達以及維持SHMT2的高活性。SHMT2主要負責細胞內絲氨酸和甘氨酸的相互轉換，高活性的SHMT2能幫助細胞抵抗線粒體的活性氧壓力，并保證細胞內生物大分子的供應從而滿足癌細胞快速增殖的需要。

　　研究人員在結直腸癌病人樣本中發(fā)現(xiàn)，SIRT3和SHMT2協(xié)同高表達，相應地SHMT2 K95的乙?；潭鹊?。高表達SIRT3或SHMT2的結直腸癌病人術后總存活率低，預后差。對SHMT2 K95的乙酰化修飾促進了E3連接酶TRIM21的結合，并導致乙?；腟HMT2通過K63多聚泛素依賴的大自噬途徑降解。這種修飾也削弱了結直腸癌細胞的增殖速率和成瘤能力。在誘導的小鼠腸炎模型中，Sirt3基因的缺失顯著降低小鼠小腸的腫瘤大小和數(shù)量。免疫組化染色表明Sirt3敲除小鼠的腫瘤細胞中SHMT2的表達量明顯減少。本研究還對SHMT2突變體進行了結構解析，發(fā)現(xiàn)SHMT2 K95突變成R/Q則破壞了SHMT2完整的功能性四聚體結構，從而降低了其對底物絲氨酸的親和，降低酶的活性。此研究揭示了SIRT3-SHMT2調控軸在結直腸癌發(fā)生中發(fā)揮的作用，為開發(fā)靶向SIRT3-SHMT2調控軸治療結直腸癌的靶向藥物提供了堅實的理論基礎。

　　據(jù)悉，復旦大學為該工作的第一完成單位。余巍課題組博士生魏珍和崔龍課題組博士生宋經(jīng)略為本文共同第一作者。復旦大學余巍、上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院崔龍、劉辰瑩副研究員為共同通訊作者。復旦大學生命科學學院李繼喜教授課題組對SHMT2突變體晶體結構提供解析，是本研究的共同作者。（黃辛）

來源：科學網(wǎng)