發(fā)布日期：2017-08-09

一項(xiàng)8月7日在線發(fā)表在Nature上的最新研究確定了在癌細(xì)胞中免疫治療起作用所必需的基因，解決了為什么一些腫瘤對(duì)免疫治療沒有反應(yīng)或最初有反應(yīng)，但隨著腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫療法出現(xiàn)抗性而停止的問題。該研究是由美國國立癌癥研究所Nicholas Restifo博士為首與MIT、哈佛大學(xué)和Broad研究院等單位的研究者合作完成的，張鋒是參與的作者之一。

Restifo博士說：“在腫瘤免疫治療方面大家都有很大的興趣，尤其是對(duì)那些有轉(zhuǎn)移癌的患者?；颊邔?duì)免疫療法的反應(yīng)可能是有很大差異的，了解為什么一些病人沒有反應(yīng)將有助于我們?yōu)楦嗟牟∪烁纳浦委煛?rdquo;

用CRISPR來篩選對(duì)T細(xì)胞起反應(yīng)的基因

癌癥免疫療法依賴于免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞來摧毀腫瘤。Restifo博士和他的同事已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，大量的T細(xì)胞注入可引起患者腫瘤完全消退。他們和其他人也證明T細(xì)胞可以直接識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞。

然而，一些腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞釋放的破壞有抵抗力。為了研究這種耐藥性的基礎(chǔ)，研究人員試圖找出T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞時(shí)，癌細(xì)胞中所必須的基因。

研究機(jī)理

研究路線

利用黑色素瘤細(xì)胞系進(jìn)行研究，研究人員使用了CRISPR基因編輯技術(shù)來敲除或讓腫瘤細(xì)胞中的單個(gè)基因停止表達(dá)。通過敲除人類基因組中每一個(gè)已知的蛋白編碼基因，然后檢測(cè)修飾的黑色素瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的反應(yīng)能力，他們發(fā)現(xiàn)了100多個(gè)基因可能起到促進(jìn)T細(xì)胞破壞腫瘤的作用。

進(jìn)一步分析這些基因是否有“殺傷活性”

一旦研究團(tuán)隊(duì)確定了這些“候選”基因，他們尋求更多的證據(jù)求證這些基因在T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用中起作用。為此，他們?cè)趤碜訲he Cancer Genome Atlas（國立癌癥研究所和國家人類基因組研究所之間的合作）超過11000名患者的腫瘤中，分析有“殺傷活性”，或表明癌細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞有反應(yīng)的基因特征研究的數(shù)據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)，許多基因在CRISPR篩選認(rèn)定為腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞反應(yīng)所必須的基因，確實(shí)與患者樣品中的腫瘤殺傷活性有關(guān)。

“殺傷活性”的分析結(jié)果

驗(yàn)證分析流程

其中一個(gè)這樣的基因被稱為APLNR。這個(gè)基因的產(chǎn)物是一個(gè)叫做apelin受體蛋白。雖然它被懷疑有助于一些癌癥的發(fā)展，這是第一個(gè)跡象表明它在對(duì)T細(xì)胞的反應(yīng)中起作用。進(jìn)一步對(duì)免疫療法有抗性的患者的腫瘤研究表明，apelin受體蛋白在他們其中一些是沒有功能的，表明該蛋白的缺失可能會(huì)限制免疫治療的反應(yīng)。

這些基因?qū)橛行庖咧委熖峁┦侄?/p>

該研究的第一作者Shashank Patel博士說：“研究結(jié)果表明有比我們?cè)绢A(yù)期更多的基因在癌癥免疫療法的成功中起著至關(guān)重要的作用。”

研究人員寫道，這個(gè)基因列表可以作為研究T細(xì)胞為基礎(chǔ)的癌癥治療出現(xiàn)腫瘤耐藥性的藍(lán)圖。Restifo博士指出，如果在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證了這套基因，那么這些數(shù)據(jù)最終可能為患者帶來更有效的治療手段。

他說：“如果我們能夠真正理解免疫治療的機(jī)制，我們可能會(huì)開發(fā)出新的治療方法。事實(shí)上，在未來，這一知識(shí)可以加速新一類藥物的開發(fā)，這些藥物可以繞過腫瘤細(xì)胞的逃逸機(jī)制，幫助病人體驗(yàn)完全的免疫治療反應(yīng)。”

參考資料

Identification of essential genes for cancer immunotherapy

New study identifies essential genes for cancer immunotherapy

來源：生物探索